Хромосомные болезни 2

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни клиницисты начали изучать еще до установления точного числа хромосом человека. Например, синдромы Клайнфелтера и Шерешевского - Тернера были четко описаны до открытия хромосомной этиологии этих заболеваний и хорошо известны врачам. К хромосомным болезням относят такие формы патологии, при которых наблюдаются, как правило, нарушения психики и множественные врожденные пороки различных систем организма человека.

Генетической основой таких состояний являются хромосомные мутации - численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.

Термин «болезнь» по отношению к хромосомным аномалиям, как аутосомных, так и половых хромосом, употребляется не совсем справедливо. Болезнь - это процессуальность, т. е. закономерная смена симптомов и синдромов во времени. Болезнь имеет продрому, начало, стадию полного развития и исходное состояние. Совокупность же специфических признаков, характеризующих любую хромосомную аномалию, является конституциональной, врожденной и признаки эти непрогредиентны.

Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в результате геномной и хромосомной мутаций в гаметах здоровых родителей или на первых делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так называемых полных, или регулярных, форм нарушения кариотипа, а соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются причиной возникновения соматического мозаицизма, или мозаичных организмов (наличие в организме двух или более клеточных линий с разным числом хромосом). Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и аутосом. Мозаики, как правило, имеют более «стертые» формы заболевания, чем люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. Так, ребенок с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь нормальный интеллект, но физические признаки этого заболевания остаются.

Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем более ярко выражен симптомокомплекс той или иной хромосомной болезни. В некоторых случаях удельный вес аномальных клеток так невелик, что человек кажется фенотипически здоровым.

В некоторых случаях установить мозаицизм оказывается не так просто, поскольку клон аномальных клеток имеет в онтогенезе тенденцию к элиминации. Иначе говоря, число таких клеток может быть у взрослого человека относительно мало, в то время как в эмбриональный и ранний постнатальный период их удельный вес был достаточно велик, что привело к развитию выраженных клинических симптомов болезни. Однако, несмотря на известные трудности изучения мозаицизма, его открытие и исследование вносят ясность в проблему стертых и рудиментарных форм хромосомных болезней.

В основе классификации хромосомных болезней лежат типы мутаций. Хромосомные мутации (числовые или структурные) возможны в соматических или половых клетках, они возникают в результате числовых или структурных изменений хромосом или их сочетания. Числовые изменения сводятся к наличию добавочных хромосом или отсутствию одной из хромосом. В первом случае говорят о трисомии по какой-либо из 23 хромосом, во втором -- о моносомии. Реже можно наблюдать нарушение плоидности хромосомного набора (увеличение на полный гаплоидный набор).

Структурные изменения хромосом у человека, хотя и встречаются намного реже, чем численные аберрации, представляют интерес как общетеоретический, так и клинический. Можно выделить два основных типа перестроек: внутрихромосомные и межхромосомные. В свою очередь перестройки могут быть сбалансированными, т. е. в геноме присутствуют все локусы, однако их расположение в хромосомах отличается от исходного нормального. Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением участков хромосомы. Внутрихромосомные перестройки, связанные с перестройками внутри одного плеча хромосомы, называются парацентрическими. Крайние участки без центромеры называются фрагментами и они обычно утрачиваются в ходе митоза.

Деления - это утрата части хромосомы, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. У человека известна делеция хромосомы 5. Такая делеция выражается в синдроме «кошачьего крика». Дупликация--это удвоение сегмента хромосомы, в результате чего клетка организма становится полиплоидной по данному сегменту. Если дупликация находится непосредственно за исходным участком хромосомы, то это называется тандем-дупликацией. Кроме того, дупликации могут быть локализованы в других участках хромосомы. Большинство таких перестроек детальны, а те индивиды, которые с ними выжили, как правило, не способны оставить потомство.

В случае инверсии участок хромосомы разворачивается на 180° и разорванные концы соединяются в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической. Если инверсия затрагивает только одно плечо хромосомы, то она называется парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в обратном по отношению к исходному в хромосоме порядке.

К межхромосомным перестройкам относят транслокации -- обмен сегментами между хромосомами. Различают следующие типы транслокаций: 1) реципрокная транслокация, когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами; 2) нереципрокная транслокация, когда сегмент одной хромосомы переносится в другую; 3) транслокация типа центрического соединения, когда после разрывов в