Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования

Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний

ПрофессорА.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин? МГМСУим. Н.А. Семашко

http://www.rmj.ru/index.htmНаверное, ниукогоневызываетсомнения, чтоклиническаяпрактикаврача–гинекологасовершенноневозможнабезиспользованияпрогестинов. Спектриспользованияэтихпрепаратовнесравнимовелик – этопроведениепрогестероновойпробы, гормональныйгемостаз, лечениенедостаточностилютеиновойфазыменструальногоцикла, лечениеипрофилактикагиперпластическихпроцессовэндометрия, атакжеустранениеугрозыпрерываниябеременности. Внастоящиймоментнаотечественномфармакологическомрынкесуществуетмножествопрепаратовданнойгруппы, созданныхвразноевремя, апотомуимеющихсвоинедостаткиипреимущества. Руководстваполечениюгинекологическихзаболеваний, представляясхемытерапиитехилииныхпатологий, простоперечисляютрядпрогестинов, неделаяакцентанаособенностяхкаждогоизпрепаратов. Вследствиеэтогоумногихврачейскладываетсянеправильноепредставлениеополнойидентичностиивзаимозаменяемостиразличныхпрогестинов, чтосказываетсянаэффективностиипереносимостипроводимоголечения. Кромеэтого, однимизнемаловажныхаспектовпроблемыявляетсяотсутствиеумногихгинекологовданныхобэкстрагенитальныхэффектахпрогестинов.

Ужессередины 70–хгодовбылоизвестно, чтоизолированноеповышениеконцентрацииэстрогеноввкровиилиэкзогенноевведениетолькоэстрогеноввзначительнойстепениповышаетрискразвитияракаэндометрия. Всвязисэтимсначала 80–хгодовосновнойцельюклиническогоиспользованияпрогестеронасталазащитаэндометрия. Вчастности, былхорошоизвестентотфакт, чторецепторыэстрогенов, расположенныевядрахклеток, контролируютклеточныйциклэпителияжелезэндометрия, тоестьэстрогеныиндуцируютначалоклеточногоцикла, апрогестеронблокируетэтотпроцесс, приэтомэкзогенновведенныесинтетическиепрогестинытакжеобладаютэтойспособностью, нотольковдругойдозе.

Впроцессеподбораоптимальнойдозыпрогестагеновосновноезначениепридавалосьихспособностивызыватьуженщинывпостменопаузетакуюжегаммуморфологическихибиохимическихизмененийвэндометрии, каквовремялютеиновойфазыменструальногоциклаженщиныпременопаузальноговозраста.

Началокровотеченияпосле 11 днейвведенияпрогестагеновявлялосьдоказательствомэффективнойзащитыэндометрияинаилучшимсвидетельствомклиническойэффективности.

Однаковпроцессенакопленияопытафармакологическиекритерииэффективностиинадежностиразличныхпрогестагеновпретерпелисущественныеизменения. Вконтролируемыхисследованияхнаживотныхичеловекебылопоказано, чтоконцентрациянатуральногопрогестерона, находящаясявфизиологическихрамкахлютеиновойфазыменструальногоцикла, неприводиткразвитиюкаких–либопобочныхэффектов. Втожевремямножестворандомизированныхконтролируемыхисследований, проведенныхнаживотныхичеловеке, показали, чтонекоторыеизнаиболеечастоиспользующихсявклиническойпрактикесинтетическихпрогестиноввобычныхдозахвызываютзначительныеизменениявконцентрацияхлипидов, метаболизмеглюкозы, атакжеоказываютвоздействиенастенкуартериальныхсосудов.

Дляпредсказаниявозможностиразвитияпобочныхэффектовисследователисконцентрировалисвоевниманиенаанализехимическойструктурыстероидныхмолекулиихспособностисвязыватьсясразличнымирецепторами, используяклассическиеопытынаживотных. Однакоценностьполученнойинформациибылаотносительнонизкой, посколькурезультатыбылозатруднительноэкстраполироватьначеловеческуюмодель.

Посвоейсутипрогестиныявляютсяпрепаратами, повышающимибиодоступностьпрогестеронаприпероральномприеме, сохраняяприэтомегоэффектынаэндометрий. МетаболизмпрогестеронаферментамиЖКТипечениначинаетсясредукции 5a (вЖКТ) и 5b (впечени) кольцаА, анавторомэтапе – гидроксилированиеС–20 и/илиС–17. ЛюбоеизменениекольцаВснижаетаффиннитет 5a или 5b–редуктазипоэтомуиспользуетсядляповышениябиодоступностипероральныхпрогестагеновиулучшенияихсвязываниясрецепторамипрогестерона.

ЭтиизменениявключаютподавлениеС–19 (19_нор–тестостеронипрегнинадериватов), добавление 4,6–диеновойструктуры (дидрогестерон, ципротеронацетат) илиметильногорадикалакС–6 (медроксипрогестерон). Всеэтипрепаратыспособнывызыватьпрогестагенныеэффектынаорганизмвдозе, в 10 разменьшейпосравнениюспероральнымпрогестероном.

Основнымпобочнымэффектомразличныхсинтетическихпрогестиновявляетсяостаточнаяандрогеннаяактивность (дериваты 19–нор–тестостерона). Несмотрянауменьшениедневнойдозы (посравнениюспрогестероном) некоторыепрогестины, отличныепоструктуреот 19–нортестостерона, могутвлиятьнаметаболизмглюкозыихолестерина, атакжеиндуцироватьдисфункциюэпителия. Имевшиеместоранеепредположенияотом, чтофакторами, обеспечивающиминадежностьиэффективностьпрогестинов, могутбытьболеевыраженныйэффектприменьшейдозеинизкаяандрогеннаяактивность, внастоящиймоментнемогутбытьиспользованывкачествекритериядлявыбораоптимальногопрогестагена.

Прогестагеныклассифицируютсянаоснованииихспособностисвязыватьсясрецепторамипрогестеронавэндометрии, атакжесрецепторамиэстрогенов, кортизола, тестостеронаиальдостерона. Однакоэтаклассификациянепригоднадляпредсказанияосновныхпобочныхэффектов. Кпримеру, in vitro медроксипрогестеронацетатипрогестеронобладаютприблизительноодинаковымисвязывающимиспособностями, втовремякак in_vivo этипрепаратыимеютразличныевлияниянасердечно–сосудистуюсистему. Открытиерецепторовпрогестеронавдругихтканях – эндотелиисосудов, гладкоймускулатуреартериальнойстенки, рецепторов GABA (ГАМК) вголовноммозг