Инсулиновый рецептор

Общая характеристика

Одна из трудно разрешимых проблем, с которой встречались исследователи при описании системы коммуникации, основной на использовании гормонов, представлено на схеме (рис. 1). Во внеклеточной жидкости гормоны присутствуют в очень низкой концентрации – обычно в пределах 10(-15) - 10(-19) моль/л. Это на много ниже содержание других, структурно сходных соединений (стеролов, аминокислот, пептидов, белков) и иных веществ, каторые находятся в крови в концентрации 10(-5) – 10(-3) моль/л. Следовательно, клетки-мишени должны отличать данный гормон не только от других гормонов, присутствующих в малых количествах, но и от прочих соединений, присутствующих в 10(6)– 10(9) – кратном количестве. Столь высокую степень избирательности обеспечивают особые принадлежащие клетке молекулы узнавания, называемые рецепторы. Биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, а завершается, как правило диссоциацией гормона и рецептора (в соответствии с тем принципов, что надежная система контроля должна обладать средством прерывания действия агента).

Рис 1. Специфичность и избирательность рецепторов гормонов. Во внеклеточной жидкости содержится множество разнообразных соединений, но рецепторы узнают лишь очень немногие из них. Кроме того, рецепторы должны выбрать определенные молекулы из множества других, присутствующих в более высокой концентрации. На рисунке показано, что каждая клетка может нести либо один тип рецепторов, либо несколько

Механизм действия инсулина

Рецепторы инсулина . Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Различные эффекты этого гормона (рис 2.) могут проявляться либо через несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активации и ингибирование ферментов, синтез РНК), либо через несколько часов (синтез белка и ДНК и клеточный рост).

Рис 2. Связь между рецептором инсулина и его действием. (Courtesy of C. R. Kahn.)

Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц (a и b)в конфигурацииα2- β2, связанных между собойдисульфидными мостиками. Обе субъединицы содержат много гликозидных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией. a-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне клетки, связывание инсулина, вероятно, осуществляется с помощью богатого цистином домена. b-Субъединица (мол. масса 95000) – трансмембранный белок, выполняющий вторую важную функцию рецептора, т. е. преобразование сигнала. Цитоплазматическая часть b-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью и содержит участок аутофорилирования. Считается, что и то и другое важно для преобразования сигнала и действия инсулина. Поразительное сходство между тремя рецепторами, выполняющими различные функции, проиллюстрировано на схеме (рис. 3). Действительно, последовательность некоторых участков b-субъединиц гомологичны таковым в рецепторе

Рис 3. Схема строения рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и инсулина. В каждом из этих рецепторов аминоконцы находятся в той части молекулы, которая выступает из клетки. Рамками обозначены участки, богатые цистеином, которые, как считают, участвуют в связывании лиганда. В каждом рецепторе (~25 аминокислот) имеется короткий домен, пересекающий плазматическу мембрану (серая полоса), и внутриклеточный домен варьирующей длинны. Рецепторы ФРЭ и инсулина обладают тирозинкиназной активностью, локализованном в цитоплазматическом домене; кроме того, в этом домене находятся участки, в которых происходит аутофосфорилирование. Инсулиновый рецептор представляет собой гетеротетрамер, отдельные цепи (вертикальные полосы) которые связаны между собой дисульфидными мостиками.

Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается; его период полужизни составляет 7 – 12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые a- и b-субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19.

Рецепторы инсулина обнаружены на поверхности большинства клеток млекопитающих. Их концентрация достигает 20000 на клетку, причем часто они выявляются и на таких клетках, которые не относятся к типичным мишеням инсулин. Спектр метаболических эффектов инсулина хорошо известен. Однако инсулин участвует и в таких процессах, как рост и репликация клеток, органогенез и дифференцировка у плода, а также в процессах заживления и регенерации тканей. Строение инсулинового рецептора, способность различных инсулинов связываются с рецепторами, и вызывать биологические реакции практически идентичны в клетках всех типов и всех видов. Так, свиной инсулин почти всегда в 10 – 20 раз эффективнее свиного проинсулина, который в свою очередь в 10 – 20 раз эффективнее инсулина морской свинки даже у самой морской свинки. Инсулиновый рецептор имеет, по-видимому, высоко ко