Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

Реферат на тему:

«Роль воспаления в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии »

Природа повреждения миокарда при ишемии и реперфузии после достаточно длительного периода нарушенного кровоснабжения имеет много общих черт с воспалительным процессом, и традиционная противовоспалительная терапия способна оказывать в этих условиях защитное действие.

На изолированном сердце крысы показано, что реперфузируемый миокард характеризуется всеми признаками воспаления: высоким уровнем продукции свободных радикалов, усиленной инфильтрацией нейтрофилов, определяемой как гистологической, так и по миелопероксидазной активностью, возрастанием экспрессии мРНК КР-кВ.

Выраженность воспаления играет решающую роль в судьбе ишемизированного миокарда, и в условиях эксперимента блокада фактора КР-кВ при перевязке венечной артерии предупреждала развитие ИМ. Этот эффект был связан с уменьшением экспрессии генов ИЛ-6 и УСАМ-1, ослаблением инфильтрации миокарда моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами. Установлено, что защитное действие статинов в условиях реперфузии миокарда также объясняется их способностью инактивировать фактор NР-кВ. Это сочетается с ослаблением экспрессии МСР-1, ЦОГ-2 и ИЛ-8 [109, 203].

Реперфузионное повреждение миокарда связано с участием нейтрофилов, и между тяжестью поражения миокарда и активностью в нем специфичного для нейтрофилов фермента МРО существует прямая зависимость. Показано, что нейтрофилы накапливаются в зоне риска, активируются и высвобождают большое количество свободных радикалов кислорода, цитокинов, других провоспалительных медиаторов, протеолитических факторов, оказывающих цитотоксическое действие.

Участие воспаления в реперфузионном повреждении миокарда подтверждается патогенетической общностью этих процессов. В условиях реперфузии, как и при воздействии радикалов кислотов ЛПС и цитокинов типа ФНО-сс и ИЛ-1р, клетки эндотелия представляют экспрессию молекул адгезии Е-селектина, 1САМ-1, которую обусловливает ядерный фактор КР-кВ.

Общим звеном, приводящим к активации НР-кВ при реперфузии и при действии различных провоспалительных стимулов, является развитие оксидантного стресса в результате усиленной продукции активных форм кислорода, а увеличение внутриклеточного содержания восстановленных тиолов подавляет активацию НР-кВ, уменьшает выраженность повреждения как при первичном воспалении, так и в условиях реперфузии.

Усиленное образование при реперфузии противовоспалительных цитокинов, которое медиируется фактором КР-кВ, играет ведущую роль в активации эндотелия и интенсивной экспрессии 1САМ-1. При блокаде образования ФНО-а и предупреждении активации КР-кВ устраняются экспрессия 1САМ-1, адгезия и миграция нейтрофилов, уменьшается выраженность реперфузионного повреждения миокарда.

Оксидантный стресс является также одним из важнейших факторов артериального тромбоза и закупорки просвета микрососудов лейкоцитарными агрегатами, что лежит в основе невосстановления кровотока в условиях реперфузии.

Радикалы кислорода в течение нескольких секунд подавляют активность РАР-гидролазы, в результате чего возрастает содержание в крови РАР, что вызывает образование тромбоцитарных и лейкоцитарных агрегатов. Патогенетическая значимость радикальных форм кислорода в этом процессе подтверждается выраженным защитным эффектом антиоксидантов и скевенджеров свободных радикалов.

На протяжении первых 6 ч реперфузии происходит преимущественно внутрисосудистое накопление нейтрофилов, затем они совершают трансэндотелиальную миграцию и локализуются в интерстициальном компартменте.

Поэтому раннее реперфузионное повреждение определяется воздействием нейтрофилов на эндотелий и диффузией цитотоксических медиаторов к кардиомиоцитам с резким угнетением их сократительной функции, так называемой «оглушением миокарда». Более отсроченный эффект реперфузии, сочетающийся с гибелью миокардиальных клеток и обусловливающий расширение зоны некроза, сопряжен миграцией нейтрофилов через стенку сосуда и их непосредственным цитотоксическим действием на кардиомиоциты.

Подтверждением роли воспаления в реперфузионном повреждении миокарда является также возможность пропорционально уменьшения как интенсивности воспалительного ответа, выраженности некроза миокарда в условиях ишемии и реперфузии посредством активации РРАКу с помощью специфических агонистов.

Показано, что внутривенное введение розиглитазона в дозе 3 мг/кг на 37 % существенно уменьшало размер зоны некроза после окклюзии передней нисходящей ветви левой венечной артерии длительностью 30 мин с последующей 24-часовой реперфузией. Отмечали также уменьшенное на 43 % накопление нейтрофилов и моноцитов в зоне ишемии в сочетании с угнетением экспрессии на них молекул адгезии. Эти эффекты сочетались с более выраженным восстановлением сократительной функции миокарда [303].

Роль воспаления в развитии реперфузионных повреждений кардиомиоцитов проявляется также тем, что выраженность некроза миокарда и нарушений его сократительной функции четко коррелирует с интенсивностью высвобождения в перфузат ФНО-а, а применение антител к ФНО-а уменьшает тяжесть реперфузионного синдрома.

Этот эффект усиливается в гипертрофированном сердце, так как в нем продуцируется большее количество ФНО-а. Предварительное применение ингибитора также оказывает защитное действие и примерно в 4 раза улучшает постишемическое восстановление сократительной функции миокарда [287]. Так