Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Профессор Ю.А. Карпов, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Целенаправленное создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является огромным достижением в лечении артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Они сочетают в себе преимущества в плане эффективности, низкой частоты побочных эффектов, обеспечения высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием, а также, что особенно важно, снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и увеличения продолжительности жизни больных при длительном применении.

Механизм действия

Ингибиторы АПФ – это название класса препаратов, применяемое для обозначения группы лекарственных средств, оказывающих действие через конкурентное ингибирование АПФ. Ингибиторы АПФ действуют, связывая активный каталитический фрагмент фермента и блокируя тем самым переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II (A-II). Хотя ингибиторы АПФ были первоначально созданы для ингибирования АПФ и таким образом для снижения уровня А-II в плазме крови, они оказывают гипотензивное действие, вероятно, и через другие механизмы.

Доказано, что в различных органах имеются все компоненты для образования A-II локально – так называемые тканевые или локальные ренин-ангиотензивные системы [2]. АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, а также клетками таких органов, как сердце, почки, головной мозг и надпочечники.

Открытие тканевых ренин-ангиотензивных систем означает, что локально формируемый внутри или около сосудистой стенки А-II оказывает вазоконстриктивное действие и атерогенные эффекты [2]. Поэтому хронический гипотензивный эффект ингибиторов АПФ связан с ингибированием не АПФ плазмы крови, а локально продуцируемого или тканевого АПФ. Вместе с тем функциональные взаимоотношения между локально формируемым А-II и системной регуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) до сих пор не установлены.

Помимо контроля за продукцией А-II из ангиотензина I, АПФ также является одним из ферментов, ответственных за деградацию мощного вазодилатирующего агента – брадикинина. Брадикинин является не только прямым вазодилататором, но и способствует освобождению из эндотелиальных клеток двух других мощных дилататоров – эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора (оксида азота – NO) и простагландинов. До последнего времени остается неясным вопрос о том, насколько антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан с брадикинином. Вместе с тем накопленные экспериментальные данные указывают, а результаты клинического исследования HOPE (см. ниже) тому подтверждение, что антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ может быть связано как с подавлением синтеза А-II, так и с активизацией системы NO и простагландинов.

Ингибиторы АПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет их рассматривать как непрямые антиадренергические вещества, и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона.

Под влиянием ингибиторов АПФ происходят следующие изменения уровней гормонов:

• увеличение секреции ренина;

• увеличение ангиотензина I;

• снижение ангиотензина II;

• снижение секреции альдостерона;

• увеличение брадикинина.

Препараты и дозы

Ингибиторы АПФ (в настоящее время их насчитывается около трех десятков), представляя единый класс, вместе с тем отличаются друг от друга по типу связывания с ферментом, прочности связывания, наличию или отсутствию пролекарства, длительности действия, путям элиминации или экскреции (см. таблицу). Каптоприл – первый представитель этого класса – является активным лекарством, оказывающим действие без преобразования в печени, и выводится почками.

Другие ингибиторы АПФ представляют пролекарства, которые в результате эстерификации в печени трансформируются в активный метаболит. Вследствие более устойчивых связей с АПФ они оказывают более длительное гипотензивное действие. Следует отметить, что в настоящее время нет оснований предполагать, что механизмы антигипертензивного действия у разных ингибиторов АПФ отличаются.

Так как все ингибиторы АПФ выводятся главным образом почками, их дозы должны быть уменьшены у пожилых и у больных с нарушением функции почек и повышенным уровнем сывороточного креатинина. Например, при почечной недостаточности дозу эналаприла следует уменьшить наполовину, если клиренс креатинина падает ниже 30 мл/мин. В случае назначения периндоприла, стандартная доза 4 мг должна быть уменьшена до 2 мг и даже менее.

Ингибиторы АПФ назначаются перорально, однократный прием большинства из них обеспечивает контроль АД в течение 24 ч (см.таблицу). Каптоприл следует назначать 2–3 раза в сутки, а эналаприл в ряде случаев – 2 раза в сутки.

Результаты клинического применения

По данным сравнительных клинических исследований, ингибиторы АПФ в качестве монотерапии нормализуют или значительно снижают АД у 60–70% больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами. Снижение АД наблюдается в первые часы после приема препарата, однако максимальный антигипертензивный эффект развивается через несколько недель регулярного приема. Особенности действия каптоприла позволяют использовать его для купирования гипертонического криза или бессимптомного высокого АД, в том числе при приеме под язык.

Выра