Общие принципы лечения острого алкогольного гепатита

А.О. Буеверов

Открытие новых этиологических факторов и расшифровка патогенеза болезней печени в последние два десятилетия не позволили уменьшить роль алкоголя, как одно из основных причин развития печеночной недостаточности. Истинную распространенность алкогольной болезни печени (АБП) вряд ли когда–либо удастся установить по причине, по крайней мере, двух обстоятельств:

1) сообщаемое пациентом количество употребляемого алкоголя во многих случаях в несколько раз меньше реального;

2) в патогенез АБП нередко вовлечены дополнительные факторы (вирусная инфекция, ожирение, гиперлипидемия, трофологическая недостаточность, лекарственные препараты и т.д.). Вместе с тем, по кумулятивным литературным данным, каждый четвертый больной с хроническим поражением печени страдает АБП. Острый алкогольный гепатит (ОАГ) занимает особое место в ряду нозологических вариантов АБП как в связи с высоким риском непосредственного летального исхода, так и вследствие существенного вклада в прогрессирование фонового хронического поражения печени.

Механизмы повреждения печени этанолом и его метаболитами 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой желудка и печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента альдегидегидрогеназы подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил–СоА. В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД.Н. 10–15% этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС). Основной компонент МЭОС – цитохром Р450 2Е1, который участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При усиленной нагрузке на МЭОС она проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками.

Интенсивная работа МЭОС ведет к повышенномуобразованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов. Так, под воздействием МЭОС около 1% парацетамола превращается в N–ацетил–пара–бензохинонимин, истощающий запасы клеточного глутатиона, что ведет к тяжелым поражениям печени, вплоть до фульминантной печеночной недостаточности.

Токсическое действие ацетальдегида

Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как алкогольдегидрогеназы, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основные из этих эффектов приведены ниже:

• усиление перекисного окисления липидов;

• нарушение электронно–транспортной цепи в митохондриях;

• подавление репарации ДНК;

• нарушение функции микротрубочек;

• образование комплексов с белками;

• стимуляция продукции активных форм кислорода;

• индукция иммунопатологических реакций;

• стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мебран – фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мебраносвязанных ферментов. Образование ацетальдегид–белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящем название алкогольного гиалина или телец Мэллори.

Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов. На экспериментальных моделях и при изучении биоптатов больных алкогольным гепатитом показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза гепатоцитов.

Нарушение липидного обмена

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД.Н:НАД. Последнее приводит к повышенному синтезу глицеро–3–фосфата и, как следствие, усилению эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим нарастание концентрации НАД.Н сопровождается снижением скорости ? –окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий

Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно–транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных «виновников» указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, одного из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс–потенциала

Увеличение соотношения НАД.Н:НАД ведет к повышеному синтезу лактата из пирувата, обусловливающему развитие лактат–ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах ОА