Создание биологического водителя ритма сердца

Майкл Розен (Michael R.Rosen), доктор медицины

По смертности сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему занимают ведущее положение в мире. Одни из самых распространенных сердечных патологий - аритмии, причинами которых могут быть различные функциональные и органические поражения миокарда (прежде всего инфаркт, ишемическая болезнь, врожденные или приобретенные пороки сердца и т.д.). В нормально работающем сердце ритмические сокращения миокарда происходят под действием импульсов, которые спонтанно зарождаются в клетках сино-атриального узла (рис.1). Иначе он называется первичным водителем ритма, или пейсмекером (англ. pacemaker - задающий ритм). От него возбуждение распространяется по предсердиям, заставляя их синхронно сокращаться и перекачивать кровь в желудочки, и доходит до атрио-вентрикулярного узла. Далее электрический импульс через пучок Гиса достигает его конечных разветвлений - волокон Пуркинье - и вызывает сокращение желудочков, вследствие чего кровь изгоняется из сердца в органы и ткани организма.

Рис.1. Схема расположения водителя ритма и проводящей системы в сердце.

Если по той или иной причине возбуждение сино-атриального узла не возникает либо не может перейти на предсердие, его роль выполняют пейсмекеры второго порядка, локализованные в предсердии или в атрио-вентрикулярном соединении. При полной поперечной блокаде, когда проведение возбуждения от предсердий к желудочкам полностью нарушено, включаются пейсмекеры, расположенные в проводящей системе желудочков. Если и этого не происходит, то прекращение кровообращения в результате остановки желудочков может привести к необратимому повреждению мозга и даже смерти.

При полном нарушении автоматизма сердца возбудимость миокарда все же сохраняется в течение некоторого времени, и тогда на помощь приходят искусственные водители ритма - кардиостимуляторы. Хотя за почти полувековое использование (первый портативный водитель сердечного ритма с батарейным питанием был разработан в 1957 г.) электронные пейсмекеры проявили себя очень хорошо, тем не менее у них есть ряд недостатков. Во-первых, они не регулируют реакцию сердечной мышцы на физические и эмоциональные нагрузки. Во-вторых, в случае, когда, например, болен ребенок, имеет значение масса кардиостимулятора и размеры его электродов, которые зачастую не соответствуют росту и развитию пациента. В-третьих, из-за локализации пейсмекерного электрода в сердце не всегда удается добиться оптимальной активации возбуждения и сокращения. В-четвертых, искусственные водители ритма периодически должны тестироваться и требуют замены батареек каждые 5-10 лет, т.е. практически повторной операции. И наконец, некоторые приборы (в том числе и медицинские - например, томографы) могут влиять на работу электронного пейсмекера.

Словом, как бы ни были хороши даже самые современные кардиостимуляторы, поиск альтернативы необходим. Одно из перспективных решений - биологический водитель ритма, который может работать неограниченное время, отвечать на физиологические команды, меняя сердечный ритм в зависимости от условий и активируя сердце с учетом специфики заболевания любого человека. Активное развитие в последнее десятилетие генной и клеточной терапии позволяет надеяться, что такой биологический пейсмекер будет создан и в кардиологии появится новый способ лечения аритмий [1].

Во всех исследованиях по созданию биологических пейсмекеров применялись два подхода: введение специфических генов в составе плазмидных или вирусных векторов и использование различных типов стволовых клеток. При планировании работ принимались во внимание следующие характеристики сино-атриального узла:

- слагающие его клетки специализированы, т.е. предназначены для инициации сердечных сокращений [2];

- спонтанная генерация импульсов соответствует физиологическим и эмоциональным потребностями организма, что обусловлено взаимодействием ионных каналов и насосов [3];

- распространение импульсов должно быть оптимальным для активации сокращения.

При разработке стратегии исследований учитывалось, что формирование спонтанных импульсов в сино-атриальном узле происходит в результате активации специального тока If, каналы которого открыты более сотни миллисекунд, а изменение этого тока во времени хорошо подстраивает ритм сердца [4, 5]. В пейсмекерный ток вносят вклад и входящие (например, INa), и выходящие (IK) токи, а также их взаимодействие, при котором увеличение входящего тока и/или уменьшение выходящего приводит к учащению ритма сердца [3, 6-10].

Генная терапия

Влияние на автоматизм сердца симпатической нервной системы, которое опосредовано действием ее медиаторов (адреналина и норадреналина), хорошо изучено. В связи с этим первые работы по созданию биологических пейсмекеров были направлены на активацию b-адренорецепторов, что приводит к фосфорилированию мембранных белков и усилению входящих токов. Исследователи надеялись добиться повышения автоматизма сердца в результате введения в предсердие свиньи специально сконструированного плазмидного вектора с геном, кодирующим 2-адренорецептор [11, 12]. Действительно, ритм предсердий стал достоверно выше исходного уровня. Казалось, путь к успеху проложен, однако эффект длился всего около 24 ч, и не было уверенности, что, продолжая исследования в этом направлении, можно добиться устойчивой работы водителя ритма. Неясно было даже, что в данном случае произошло - коррекция существующей пейсмекерной