Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза

Реферат на тему:

«Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза»

Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза

N0 является одним из важнейших медиаторов широкого спектра гомеостатических функций. Он продуцируется соответствующей синтетазой (N05), которая существует в 3 различных изоформах - нейрональной (п!ЧО8, тип 1), индуцируемой (ШОЗ, тип 2) и эндотелиальной (еМО8, тип 3). Изоформа пМО5 принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы, угнетает ее тонус и выраженность влияния на сердце и стенку сосудов [291]. Экспрессия пМО8 отмечена и за пределами центральной и периферической нервной систем, и N0, продуцируемый периваскулярными нервами на мозговых артериях, прямо модулирует их тонус. С помощью иммунных методов было показано, что пМО8 экспрес-сируется также в эндотелиоцитах, в сосудистых ГМК и в кардиомиоцитах, где она компартментализована в саркоплазмати-ческом ретикулуме и осуществляет аутокринную регуляцию функции клеток. Ее активация в кардиомиоцитах сопровождается увеличением скорости расслабления и угнетением сократимости, как базальной, так и стимулированной изопротеренолом. Напротив, кардиомиоциты мышей с генетическим отсутствием пМО8 характеризуются более высокой сократимостью, замедленным расслаблением и усилением сократительного ответа на стимуляцию (3-адренорецепторов [14].

В пределах сердечнососудистой системы ген е>Ю8 экспрессируется эндотелиоцитами, кардиомиоцитами и тромбоцитами. Наиболее мощным активатором экспрессии еМО5 в эндотелии является ЛФХ, который содержится в окисленных ЛПНП. При обработке изолированных эндотелиоцитов пупочной вены человека ЛФХ экспрессия мРНК еМО5 возрастает максимально в 11 раз, увеличивается содержание белка еМО5, его активность и продукция N0. Поэтому у кроликов на начальных этапах атеросклероза в эндотелиоцитах обнаруживается более высокое, чем в норме, содержание белка е!ЧО8. Статины умеренно повышают уровень

Ген 1КО5 экспрессируется практически всеми ядерными клетми сердечнососудистой системы, включая эндотелиальные, докардиальные, _ка рд_{ИОМИОЦИТ} ы и ГМК, но прежде всего - воспалительными клетками субэндотелиального пространства (лейкоцитами, фибробластами и тучными клетками). Экспрессия 11ЧО5 в клетках макрофагального ряда и ГМК определяет их цитотоксическое действие, участие в иммунном ответе и запускается цитокинами (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, 1Р1Ч-у) и ЛПС. Продолжительность жизни мРНК 1МО8 в изолированных макрофагах составляет примерно 3 ч.

Функциональная значимость N0, продуцируемого разными изоформами N08, различна. Так, через 1—3 сут после окклюзии срединной церебральной артерии размер зоны ИМ и нейрологические нарушения значительно меньше у мышей, лишенных 1тМО8. В то же время, введение им ингибитора €N08 (Ь^АМЕ) увеличивает размер поражения. Это означает, что N0, продуцируемый пМО5, увеличивает тяжесть поражения при ишемии мозга, е!ЧО8 - уменьшает.

Существенно отличная функция присуща N0, который продуцируется еNО8. Он является одним из важнейших факторов регуляции структуры и функции стенки сосуда, обладает способностью осуществлять ЭЗР, угнетать сократительную и митогенную активность ГМК, подавлять адгезивность эндотелиоцитов и клеток крови — тромбоцитов и лейкоцитов. Ингибиторы еNО8 нарушают реактивность стенки сосуда, повышают АД, ослабляют кровоток, усиливают адгезию клеток крови к эндотелию, способствуют развитию локальных воспалительных явлений. Помимо этого, снижение активности еNО8 сопровождается усилением локальной продукции в стенке сосуда А II, который в еще большей степени уменьшает биодоступность N0 посредством активации NАРН-оксидазы эндотелиоцитов, моноцитов и ГМК с увеличением продукции СОР. Поэтому применение ингибиторов АПФ способно восстанавливать активность еNО8 в стенке сосуда. У животных, лишенных гена еNО8, отмечают повышение АД, Умеренную легочную гипертензию, резкое возрастание содержания ренина в крови. N0 является также регулятором ремоделирования сосудов в ответ на изменения потока крови, и у мышей с отсутствием гена еМО8 отмечают возрастание толщины стенки за счет выраженной пролиферации интимы. В эндотелиоцитах, регенерирующих после проведения ангиопластики, происходит усиленная экспрессия еМО5, и содержание N0 возрастает в 6 раз, существенно ограни­чивая образование неоинтимы и ремоделирование стенки сосуда. Угнетение еМО5 в этих условиях с помощью Ь-КАМЕ сопровождается трехкратным усилением экспрессии ЭТ-1 и ТСР-3 в эндотелиоцитах, возрастанием активности АПФ и образования А II, которые обладают как хемоаттрактантной, так и митогенной активностью в отношении ГМК с последующим развитием рестеноза [232].

Помимо этого, через N0 реализуется действие сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР), и блокаторы еМО5 угнетают миграцию, пролиферацию эндотелиоцитов и ангиогенез. Поэтому у мышей с отсутствием еКО5 хроническая ишемия конечности не вызывает ангиогенной реакции и увеличения количества капилляров, как у нормальных животных, и экзогенное введение УЕОР не восстанавливает ангиогенез.

Изоформа 1МО5, индуцируемая цитокинами в эндотелиоцитах, ГМК и макрофагах, продуцирует в 100—1000 раз больше N0 по сравнению с постоянно экспрессированной еМО5. В малых концентрациях N0 является одним из важнейших физиологических регуляторов, тогда как в высоких он становится медиатором воспалительной реакции и оказывает выраженное цитоток-си