Микронизация ибупрофена методом RESS

Микронизация ибупрофена методом RESS

Ибупрофен (хоральное нестероидное противовоспалительное лекарство) микронизировалась с помощью процесса Быстрого Расширения Сверхкритического Раствора СО₂ (RESS). Эксперименты проводились для изучения влияний давления экстракции (130-180 бар), температуры предрасширения (76-104 ^о С), длины капилляра (8-12 мм), дистанции распыления (20-60 мм) и угла столкновения (45-90^о ) на размер и морфологию осаждённых частиц ибупрофена. Параметры (размер, морфологию и упорядоченность структуры) частиц изучались с помощью электронной сканирующей микроскопии (SEM) и рентгеновской дифракции (XRD). Первоначальный средний размер частиц составляет 45 мкм (±1,151) тогда, как средний размер частиц после микронизации методом RESS зависит от экспериментальных условий, и находится в пределах 2,85 мкм (±0,31) и 7,48 мкм (±0,54). После микронизации с помощью RESS степень упорядочности структуры слегка уменьшилось по сравнению с исходным материалом. В ходе наблюдений не удалось найти определённой зависимости размера частиц от давления расширения, тогда как увеличение дистанции распыления приводит к увеличению размера частиц. Однако, увеличение температуры предрасширения, длины капилляра и угла столкновения приводит к уменьшению среднего размера частиц.

Введение

Большинство лекарств, используемых в фармацевтической промышленности, не растворимы или слабо растворимы в воде. Биопригодность (доля абсорбированных лекарств по сравнению с первоначальной дозой) ограничивается нерастворимостью. Для того чтобы в конечном итоге абсорбироваться, лекарство должно растворяться. Степень растворения - это функция от поверхности и растворимости частиц. Площадь поверхности может быть определена посредством контроля над размерами частиц. Поэтому уменьшение размера частиц (увеличением площади поверхности) позволяет улучшить биопригодность, не растворимых в воде лекарств.

Таблетки всё ещё широко используются и выпускаются в удобной твёрдой дозировке. В состав таблеток входит несколько различных наполнителей таких как: набухающие и связывающие агенты, смазочные материалы, пластификаторы, а так же и другие ингредиенты. Производство таблеток при непосредственном сжатии требует хорошего смешения наполнителя и лекарства (уровень однородности). Меньшие по размеру частицы лекарств позволяют улучшить однородность таблеток.

В организме, таблетка распадается на наполнители и терапевтические агенты (лекарство). Поэтому размеры лекарственных частиц играют важную роль в биопригодности таблетированных форм. Размер частиц является важным как для внутривенного введения слаборастворимых в воде наносуспензий, так и для внутриротового применения. Кроме влияния размера частиц на степень растворения, размер частиц лекарств также важен при использовании прибора лёгочной доставки. Только частицы с диаметром 5 мкм смогут достичь дальней области альвеол в лёгких, которая состоит из большого количества кровеносных сосудов специализирующихся на доставке лекарств.

В фармацевтической промышленности были использованы некоторые традиционные методы для измельчения частиц такие как: дробление, размалывание, помол, сушка распылением, сублимационная сушка, перекристаллизация растворенных частиц из растворов, использующих жидкий антирастворитель. Непривлекательность этих методов обусловлена: термическим и химическим разрушением продуктов из-за высокой температуры; высокой энергозатратностью; большим количеством используемого раствора; проблемам удаления растворителя; широким диапазоном разбросов размера частиц (PSDs).

Быстрое расширение сверхкритических растворов (RESS) - это технология сверхкритических флюидов, которая исключает недостатки традиционных методов для производства мелких частиц с узким распределением разброса размеров. В процессе RESS ,чтобы получить вещество, сначала необходимо растворить его в сверхкритическом растворителе, обычно СО₂ , затем сверхкритический раствор расширяется через сопло или капилляр с малым диаметром. Отличительная черта процесса RESS это высокая степень пресыщения (отношение мольной фракции растворенного вещества при температуре и давлении экстракции к равновесной мольной фракции при данной температуре и давлении) и гомогенизации, полученного из-за быстрого расширения сильносжатой сверхкритической смеси. Высокое пресыщение введёт к образованию маленьких частиц, а гомогенизация, обеспечивает узкий диапазон распределения размера частиц. Эти Свойство RESS используется в производстве очень маленьких частиц различных неорганических (SiO₂ /вода [1-3]; SiO₂ /вода-NaCl[1]; SiO₂ / вода-Kl[1-3]; SiO₂ /NH₃ [2]; Si/NH3[2]; GeO₂ /вода [2,3]; ферроцен, нейтрал-металлкарбонилы/ СО₂ [4], органических (нафталин /СО₂ [5-8];фенантрен /СО₂ [9-11]; антрацен/ СО₂ [9,12]; кофеин / СО₂ [12]), фармацевтических (ловастанин /СО₂ [5]; салициловая кислота/СО_» [10,1 1,13]; грицофулбин /СHF₃ [14,15]; стероидные лекарства/ СО₂ [16]; напраксин /СО₂ [17]; аспирин/ СО₂ [10]; бензольная кислота/СНF₃ [15,18]; ибупрофен /СО₂ [19]; холестрол/ СО₂ [15,18]) и полимеров (поли (карбосиланом)/пентан[2,3]; поли - (метил-метакрилат)/пропан[2]; поли (фенилсульфон)/пропан[2,3]; полипропилен/пентан[2,