Ліпофільні глікозиди мурамоїлдипептиду: синтез і антиінфекційна протективна дія

НацIональна академія наук України

Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О.В. Богатського

Цикалова Вікторія Миколаївна

УДК 547.963.1

Ліпофільні глікозиди мурамоїлдипептиду: синтез і антиінфекційна протективна дія

02.00.10 - біоорганічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Одеса – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної і біологічної хімії Таврійського національного університету ім. В.І. Вернадського Міністерства освіти та науки України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

ЗЕМЛЯКОВ Олександр Євгенович,

Таврійський національний університет

ім. В.І. Вернадського, професор

кафедри органічної і біологічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ЯРМОЛЮК Сергій Миколайович,

Інститут молекулярної біології і

генетики НАН України,

завідувач відділу комбінаторної хімії

кандидат хімічних наук, доцент

ІЩЕНКО Валентина Василівна,

Київський національний університет

ім. Тараса Шевченка,

доцент кафедри органічної хімії

Захист відбудеться « 22 » травня 2008 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 у Фiзико-хiмiчному інституті iм. О.В. Богатського НАН України за адресою: 65080, Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Фiзико-хiмiчного інституту iм. О.В. Богатського НАН України.

Автореферат розісланий « 11 » квітня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітникЛ.О. Литвинова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Похідні N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну (мурамоїлдипептид, MDP) мають широкий діапазон імуномоделюючої дії. З декількох сотень синтезованих модифікацій мурамоїлдипептиду дотепер чотири препарати дозволено до медичного застосування і ще декілька знаходяться на завершенні клінічних випробувань. До високоактивних похідних MDP належать багато ліпофільних модифікацій мурамоїлдипептиду, зокрема, e-октадециламід MDP-L-лізину (ромуртид) і фосфатидилетаноламід MDP-L-аланіну (МТР-РЕ), які використовують як лікарські засоби для лікування вторинних імунодефіцитів і ряду пухлин.

Співробітниками кафедри органічної і біологічної хімії ТНУ було запропоновано використовувати O-глікозидування MDP для зміни гідрофільно-ліпофільних властивостей. При цьому глікозидний спосіб модифікації дозволяє виключити стадії постановки і видалення тимчасового захисту аномерного гідроксилу, що робить синтез коротшим і економічним; а також закріплює конфігурацію у С1 і, отже, у водних розчинах не утворюється аномерна суміш, яка характерна для мурамоїлдипептидів з вільним глікозидним гідроксилом. В результаті проведених досліджень було встановлено, що в-глікозиди мурамоїлдипептиду, аглікони яких додають глікопептидам амфіфільні властивості, мають порівняну імуностимулюючу дію в різних тестах in vitro та in vivo, що перевищує дію самого мурамоїлдипептиду і відповідних a-аномерів.

Також було встановлено, що на результати досліджень імуностимулюючої дії ліпоглікопептидів в тестах in vitro, значно впливає низька розчинність цих сполук у воді і схильність їх до агрегації. Тому вплив ліпофільних мурамоїлдипептидів на імунну систему коректніше оцінювати in vivo, наприклад, в тесті стимуляції антибактеріальної резистентності у мишей з внутрішньочеревинним введенням як збудника, так і глікопептиду.

Хоча окремі раніше отриманні ліпофільні глікозиди MDP, наприклад, в-гексадецил-, в-холестерил- або в-(адамантил-1-метил)-глікозиди MDP, показали високий імуностимулюючий ефект в деяких тест-системах, але систематичного вивчення цієї групи глікопептидів не було проведено. Тому направлений синтез ліпоглікопептидів, вивчення їх імуностимулюючої дії і встановлення взаємозв'язків між структурою глікозидів MDP та їх біологічною активністю є актуальним науковим завданням.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова робота виконувалась відповідно до координаційних планів Міністерства освіти і науки України в рамках кафедральних досліджень за програмою «Вивчення будови і біологічних властивостей вуглеводів і вуглеводовмісних сполук і біополімерів» (№ Держ. реєстрації 0101U005083 - 2001-2005 рр., 0106U003974 - 2006-2010 рр.). Частина досліджень виконана в рамках проекту Ф7/376-2001 «Створення нових імуномодуляторів, що володіють захисною дією проти вірусу імунодефіциту людини і опортуністичних інфекцій» Державного фонду фундаментальних досліджень (№ Держ. реєстрації 0101U005981 - 2003-2005 рр.).

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є синтез нових ліпофільних О- і S-глікозидів N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну з різною структурою агліконів і конфігурацією глікозидного зв'язку, а також встановлення впливу структури глікозидів MDP і їх ліпофільності на протективну антиінфекційну активність.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити ряд завдань:

-здійснити синтез двох груп нових ліпофільних О-в-глікозидів MDP з первинними і симетричними вторинними аліфатичними агліконами;

-синтезувати нові ліпофільні О-в-глікозиди MDP з агліконами аліциклічної, арилаліфатичної і алкілароматичної будови;

-отримати нові ліпофільні О-a-глік

Внимание, отключите Adblock

Вы посетили наш сайт со включенным блокировщиком рекламы!
Ссылка для скачивания станет доступной сразу после отключения Adblock!

Скачать